ISSN 1516-8530
ISSN 2318-0404

Revista Brasileira de Psicoteratia

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Rev. bras. psicoter. 2017; 19(1):1-13



Artigo Original

Comparação dos níveis séricos da Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript (CART) entre sangue de cordão umbilical e sangue periférico em gestantes usuárias de crack

Comparison between serum levels of Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript (CART) between umbilical cord blood and peripheral blood of pregnant crack users

Rodrigo Ritter Parcianello1; Victor Mardini1,2; Keila Maria Mendes Ceresér1,3; Fernando Xavier4; Maria Lucrécia Scherer Zavaschi1,2; Luis Augusto Paim Rhode1,2,5,6; Flávio Pechansky1,6,7; Pâmela Ferrari3; Claudia Maciel Szobot1,2,7

Resumo

INTRODUÇÃO: No Brasil, o uso de crack permanece um desafio à saúde pública devido à facilidade de aquisição da droga e sua elevada capacidade de induzir dependência. A exposição intrauterina (EIU) à cocaína está associada a alterações neurocomportamentais durante a infância e adolescência. Em estudo prévio do nosso grupo, achou-se menor nível de estresse oxidativo (EO) em recém-nascidos (RN) com EIU. Uma possível explicação pode ser a Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript (CART), um antioxidante endógeno presente desde o período embrionário e ativado por maiores níveis de dopamina.
OBJETIVO: Verificar a correlação entre os níveis de CART no sangue de cordão umbilical (SCU) e sangue periférico de 57 gestantes com exposição ao crack.
MÉTODOS: Trata-se de um estudo transversal, com amostragem consecutiva, em que o desfecho primário foi a correlação entre os níveis de CART no SCU e sangue periférico materno no pós-parto imediato. Dados gestacionais e perinatais foram sistematicamente coletados.
RESULTADOS: Houve correlação significativa entre os níveis de CART no sangue de cordão umbilical e sangue periférico materno (rs= 0,350 e p<0,05).
CONCLUSÕES: Estes achados demonstram que os níveis de CART no sangue materno e no SCU se correlacionam. Todavia, não se pode afirmar de quem é a produção, ou se é produzida por ambos. O presente trabalho pode ajudar a elucidar os caminhos neurobiológicos responsáveis pelas alterações de neurodesenvolvimento, contribuindo para a ampliação das possibilidades de intervenções precoces.

Descritores: CART. Crack. Gestação. Sangue de cordão umbilical. Bebê. Estresse oxidativo.

Abstract

INTRODUCTION: The use of crack cocaine remains a public health challenge in Brazil, due to easy drug acquisition and its high ability to induce dependence. Intrauterine exposure (IUE) to crack cocaine is associated with neurobehavioral changes during childhood and adolescence. In a previous study of our group, lower levels of oxidative stress (OS) were found in newborns with IUE. One possible explanation may be the Cocaine and Amphetamine Regulator Transcript (CART), an endogenous antioxidant present since the embryonic period activated by higher levels of dopamine.
OBJECTIVE: The aim of this study is to investigate the correlation of CART levels between umbilical cord blood (UCB) and peripheral blood samples of 57 pregnant women exposed to crack.
METHODS: This is a cross-sectional study with a consecutive sampling, in which the primary outcome was the correlation between CART levels in UCB and peripheral blood of their mothers in immediate postpartum. Gestational and perinatal data were systematically collected. Spearman correlation test was performed after checking the pattern of distribution, being considered a 0.05 significance level.
RESULTS: There was a significant correlation between CART levels in umbilical cord blood and peripheral blood (rs = 0.350 and p <0.05).
CONCLUSIONS: These findings suggest a correlation between CART levels at UCB and mother's blood. However, it remains unclear whether it is produced by the mother, the fetus, or both. This study may help to elucidate the neurobiological pathways responsible for neurodevelopmental changes, providing a rationale for early interventions.

Keywords: CART. Crack cocaine. Pregnancy. Umbilical cord blood. Newborn. Oxidative stress.

 

 

INTRODUÇÃO

O abuso de substâncias psicoativas (SPAs) é um dos problemas mais importantes em saúde pública da atualidade. As mulheres representam aproximadamente 30% da população de usuários de cocaína (National Survey on Drug Use and Health - NSDUH). Em 2012 e 2013, nos Estados Unidos, 5,4% das gestantes entre 15-44 anos de idade eram usuárias de drogas1.

A exposição pré-natal à cocaína está associada a problemas neurocomportamentais durante a infância e adolescência2,3. Os efeitos prejudiciais da exposição intrauterina à cocaína não se restringem às doenças mentais, com evidências de efeitos sistêmicos4, com mecanismos neurobiológicos ainda pouco elucidados. A cocaína pode desregular o sistema REDOX5,6. Estudos em roedores, por exemplo, mostraram que a administração diária de cocaína pode estar associada à diminuição dos níveis de glutationa no hipocampo7. A cocaína promove contração dos vasos uterinos e placentários8,9,10,11, podendo provocar hipóxia no feto, aumentando, assim, o estresse oxidativo (EO)12. Outra forma de a cocaína induzir o EO é através da toxicidade de seus metabólitos, como a norcocaína, o nitróxido, a N-hidroxinorcocaína, a norcocaína-nitrosônio, entre outros13.

O EO vem sendo estudado na situação de exposição à cocaína durante a gestação. Lipton et al.14 demonstraram que, após uma injeção de cocaína em ratas grávidas, seus fetos apresentaram uma redução de 16,38% no nível de glutationa cerebral, sugerindo maior recrutamento do sistema antioxidante. Zaparte et al.15 pesquisaram os níveis séricos de proteína carbonil, conteúdo proteico de tióis, superóxido dismutase (SOD), glutationaperoxidase (GPx), glutationa reduzida (GSH) e potencial reativo antioxidante total (TRAP) em 30 mulheres não gestantes internadas por dependência ao uso de crack. Os autores encontraram níveis elevados de proteína carbonil e conteúdo total de tióis nas pacientes após quatro dias de abstinência, e níveis significativamente mais baixos de SOD, GPx, GSH e TRAP, quando comparados aos controles. Em conjunto, esses dados sugerem que mulheres dependentes de crack podem apresentar, ao internar, um aumento no EO. Apesar dos estudos disponíveis sobre EO e cocaína em humanos16,17, dados referentes a gestantes e seus bebês ainda são escassos.

Recentemente, o nosso grupo comparou níveis de TBARS (um marcador de estresse oxidativo), entre outros biomarcadores, no sangue do cordão umbilical (SCU) entre os recém-nascidos expostos ao crack intraútero (RNE, N = 57) e os recém-nascidos não expostos (RNNE, N = 99), assim como no sangue periférico materno, no momento do parto. A média ajustada de TBARS no SCU foi significativamente menor no grupo de RNE (63,97, IC95% 39,43-88,50) em comparação com RNNE (177,04, IC95% 140,93-213,14, p <0,001; Cohen EF = 0,84, p <0,001), mesmo após ajuste adequado para os seguintes confundidores: psicopatologia materna, QI estimado, intensidade do uso de álcool, nicotina e maconha nos últimos 3 meses, doença infectocontagiosa na mãe (sífilis, hepatite C ou HIV), acompanhamento pré-natal e presença de companheiro. Já a média ajustada de TBARS não diferiu no grupo das puérperas (p = 0,86). Assim, as mudanças nos níveis de TBARS em EN sugerem que o feto exposto à cocaína mobiliza rotas antioxidantes endógenas, desde muito cedo no desenvolvimento. Neste sentido, acredita-se que o feto conta com um sistema antioxidante endógeno, estimulado pela presença de cocaína, a Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript (CART)18.

A CART é encontrada em muitas áreas, entre elas a área tegumentar ventral (ATV) no cérebro, sendo secretada no hipotálamo, pituitária, glândulas suprarrenais e pâncreas. A CART também pode ser encontrada no sistema circulatório19. Estudos em ratos mostram que a CART atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica20 e provavelmente regula a atividade de neurônios nessa área21. Sabe-se que a CART produz uma regulação positiva pela proteína de ligação ao elemento de resposta de AMPc, mais conhecida como cAMP response element-binding protein (CREB)22, uma proteína possivelmente ligada ao desenvolvimento de adição a drogas19,23,24. Dessa forma, a CART pode ser um potencial alvo terapêutico no abuso de SPAs. A CART exerce ação antioxidante, diminuindo os níveis de peróxido de hidrogênio (H2O2), devido às interações envolvendo a glutationa. Além disso, ela está envolvida no processamento de espécies reativas de oxigênio (ERO) em excesso20, o que pode ter contribuído para menores níveis de TBARS no SCU dos bebês expostos ao crack em nosso estudo anterior. No entanto, não encontramos estudos descrevendo como a CART se distribui no sangue periférico de gestantes, ou se ela circula para o SCU, tampouco como se correlacionam nesses dois sistemas.

Assim, o objetivo do presente estudo foi verificar a correlação entre os níveis séricos de CART no SCU de recém-nascidos com história de exposição intrauterina (EIU) ao crack e no sangue periférico das suas mães no puerpério imediato.


MATERIAIS E MÉTODOS

Os dados foram coletados no Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) e Hospital Materno-Infantil Presidente Vargas (HMIPV), na cidade de Porto Alegre, Brasil, de janeiro de 2012 a setembro de 2013. Ambos são hospitais universitários e de referência para gestação de alto risco. Todas as mães forneceram consentimento informado por escrito e o projeto foi aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa das instituições participantes.


DELINEAMENTO E AMOSTRA

Trata-se de um estudo transversal, cujo desfecho principal foi a correlação entre os níveis séricos de CART no SCU de recém-nascidos com história de EIU ao crack com os níveis de CART no sangue periférico das suas mães no puerpério imediato.

Os casos vieram do HMIPV, por uma amostragem consecutiva. As gestantes foram questionadas sobre o uso de substâncias de abuso no momento de admissão hospitalar. Durante o período do estudo, 2.228 nascimentos ocorreram no HMIPV e 105 mães (4,7%) foram identificadas como tendo história de uso de crack. Destas, 62 (59%) foram identificadas como usuárias de crack por ocasião do parto e então convidadas a participar no estudo, coletando-se o seu sangue periférico e o SCU do bebê. Perdas ocorreram devido a uma variedade de razões, incluindo a recusa, nenhum relato de uso de crack no momento do parto e ausência de condições técnicas para a coleta de SCU.

Para determinar o perfil das gestantes usuárias de crack que não foram incluídas na amostra (41%) (controle de qualidade das perdas), foram utilizados registros médicos para comparar a idade materna, nível de escolaridade, etnia, a presença de um parceiro, o estado do acompanhamento pré-natal, o tipo de parto e a presença de doenças infecciosas (hepatite C, sífilis, e/ou HIV) entre participantes e não participantes. Também se compararam os escores de Apgar no 1° e 5° minutos, o peso do RN e a idade gestacional (IG) no exame neonatal. O peso dos recém-nascidos foi significativamente menor em mães que não participaram no estudo (2.653,46 vs. 2.878,09 g, p = 0,02), assim como foi a IG (37,30 [DP 2,50] vs. 38,64 [DP 2,4] semanas, p = 0,02) e a realização ou não de atendimento pré-natal (p = 0,02), sem outras diferenças significativas entre os grupos (dados disponíveis mediante solicitação).

Os critérios de inclusão maternos para os casos foram história de uso de crack e idade entre 18 e 45 anos. Os critérios de exclusão foram incapacidade de compreender e preencher os questionários neuropsiquiátricos no período pós-parto imediato.


INSTRUMENTOS E VARIÁVEIS

O QI foi estimado usando os subtestes cubo e vocabulário do Wechsler Adult Intelligence Scale, third edition (Escala de Inteligência Wechsler para Adultos); WAIS-III25,26. Psicopatologia materna foi avaliada usando o Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI), versão brasileira 5.0.0/DSM-IV/Current27. O MINI é uma entrevista diagnóstica padronizada, de aplicação rápida (em torno de 15 minutos), que explora os principais Transtornos Psiquiátricos do Eixo I com base nos critérios do DSM-IV. Uso de substâncias psicoativas foi avaliado através do Alcohol, Smoking and Substance Involvement Screening Test (ASSIST, teste de triagem para álcool, nicotina, maconha, cocaína e outras substâncias)28. Esse instrumento mensura o nível de dependência e contém oito questões, sendo as sete primeiras referentes ao uso e aos problemas relacionados a tabaco, álcool, maconha, cocaína, estimulantes, inalantes, hipnóticos/sedativos, alucinógenos e opiáceos nos últimos três meses; a última questão relaciona-se às drogas injetáveis. O nível socioeconômico foi baseado no critério ABA/ABIPEME e dicotomizados em alto nível socioeconômico (classes A e B) ou baixo nível socioeconômico (classes C, D e E), com base na escolaridade do chefe da família e quantidade de determinados bens de consumo29. Idade, etnia autorreferida, estado civil e outras variáveis sociodemográficas foram sistematicamente coletados por meio de um formulário-padrão. A etnia foi dicotomizada como não branco ou branco. As seguintes variáveis neonatais foram obtidas por revisão de prontuários médicos: peso, índice de Apgar no 1° e 5° minutos, idade gestacional (IG) ao exame neonatal, sexo, necessidade de hospitalização. Os dados sobre a presença de doenças infectocontagiosas da mãe (sífilis, HIV e/ou hepatite C), tipo de parto e assistência pré-natal também foram coletados de registros médicos. O nível de medidas de resultados da CART no SCU e sangue materno foram coletados e processados como descrito a seguir.


COLETA E PROCESSAMENTO DE SANGUE

O sangue total (10 mL) foi coletado por punção venosa para dentro de um tubo de vácuo livre de anticoagulante. Imediatamente após a coleta, as amostras de sangue foram centrifugadas a 200 g/min durante 10 min e o soro foi dividido em alíquotas, etiquetado e armazenado a -80 °C até ao momento do teste. O sangue da mãe foi coletado em até 24h após o parto. Já o SCU, no pós-parto imediato, como orienta o Protocolo do Banco de Sangue de Cordão Umbilical e Placentário do Instituto Nacional do Câncer30. As mensurações foram realizadas no soro.


MENSURAÇÃO DA CART

Os níveis de CART foram medidos pelo método de ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). Os ensaios de ELISA foram feitos através de kits comerciais (Intra-Assay: CV < 10%; Inter-Assay: CV < 15%) desenvolvidos por RayBiotech (USA), de acordo com o protocolo fornecido pelo fabricante. Devido à alta concentração de CART nas amostras, todas elas foram diluídas 200 vezes, pois ultrapassavam o limite de detecção do espectrofotômetro. O fator de diluição foi incluído no software de análise. Os resultados foram expressos em µg/mL.


ANÁLISE ESTATÍSTICA

Os valores foram descritos como média e desvios-padrão (distribuição normal) ou mediana e intervalo interquartil (distribuição assimétrica). As variáveis categóricas foram descritas como frequência absoluta e relativa. Para verificar possíveis correlações, foi aplicada a correlação de Spearman, após verificação do padrão de distribuição pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. O nível de significância aceito foi de p ≤ 0,05. Os dados foram processados e analisados em SPSS Statistics 18.0.


RESULTADOS

As características da amostra estão descritas na Tabela 1. Aproximadamente 90% dos bebês foram adequados para IG, com peso médio de 2.882,15 (473,32). As mães eram, na maioria, de etnia não branca (67,9%) e 61% apresentavam algum outro diagnóstico psiquiátrico positivo no MINI que não dependência química.




Em relação à medida principal de desfecho, correlação CART no sangue de cordão umbilical e periférico das mães usuárias de crack, houve correlação direta e moderada (rs = 0,350; p = 0,043).


DISCUSSÃO

No presente trabalho, encontramos uma correlação direta e significativa da CART no sangue de cordão umbilical e no sangue periférico das mães usuárias de crack. De certa forma, o resultado era esperado, pois tanto o SNC fetal e materno como a placenta31 podem sintetizar mais CART mediante demanda. Todavia, como é uma resposta ao estresse, e a parturiente e o bebê diferem bastante nesse sentido (exemplo: mãe com múltiplos estressores crônicos, com sistemas de resposta possivelmente sendo recrutados e modulados cronicamente), não seria surpreendente não encontrar correlação. Esse é um assunto ainda pouco explorado, sobretudo em duplas mães-bebês.

Argüelles e colaboradores32 avaliaram EO no sangue de mães e cordão umbilical de seus bebês e encontraram que altos níveis de marcadores de EO maternos correlacionam-se positivamente com os níveis nos seus bebês. No momento do parto, a criança sofre uma agressão em termos de demanda de oxigênio, pois passa de um ambiente de hipóxia (intrauterino) para um ambiente com cerca de quatro vezes mais oxigênio33. Isso pode influenciar na formação de radicais livres durante o parto. O aumento do EO é um processo que envolve alterações fisiológicas, provavelmente resultantes da produção elevada de radicais livres pela placenta; durante a gestação, a placenta induz peroxidação lipídica, sendo os níveis desses peróxidos mais elevados do que os encontrados no sangue periférico materno32.

Sabe-se que a CART desempenha um papel de regulação na homeostase em regiões cerebrais estimuladas por substâncias como a cocaína. A cocaína, entre outras ações, se liga ao transportador de dopamina (DAT, dopamine reuptake transporter), bloqueando-o. Com isso, há um aumento súbito e significativo nos níveis de dopamina na fenda sináptica34. A hipótese de que a CART é um regulador homeostático vem sendo cada vez mais evidenciada. O potencial neuroprotetor da CART foi explorado em experimentos com cultura celular. Por exemplo, após injeção de CART, em células expostas a isquemia/reperfusão e também privadas de glicose (simulação de acidente vascular cerebral), a CART foi efetiva em reduzir a apoptose neuronal35. Em outro estudo, também com cultura celular, a CART mostrou ter um efeito protetor nas células beta, contra a glucotoxicidade, promovendo proliferação celular36.

Dessa forma, este estudo pode contribuir para melhorar as possibilidades de intervenções precoces. Os resultados são consistentes com estudos que implicam o CART como potencial neuroprotetor35,36. Considerando a intervenção precoce em patologias pré-natais, esta pode ser uma área de interesse promissora.

O presente estudo deve ser compreendido no contexto de algumas limitações. Nós não avaliamos o estado nutricional das pacientes, que poderia influenciar nos níveis de CART. Devido ao tamanho amostral, o estudo não tem poder suficiente para avaliar os fatores que podem interferir nas variações da CART; além disso, as informações a respeito do uso de drogas foram avaliadas retrospectivamente, sendo suscetível a viés de informação. Houve uma perda amostral para a seleção da amostra; contudo, tivemos o cuidado de levar em conta essa perda, que provavelmente inclui os casos mais graves. Há alguns outliers, conforme figura 1. Lembramos que utilizamos testes não paramétricos para as correlações justamente por esse motivo. Porém, este trabalho também apresenta alguns pontos positivos. Apesar das perdas amostrais, houve uma cuidadosa análise do perfil das perdas. O fato de termos dosado a CART no SCU fornece uma medida mais proximal, enquanto o bebê ainda não foi afetado por fatores após o nascimento. Sabe-se que crianças criadas por dependentes químicos estão mais suscetíveis a uma série de estressores, incluindo negligência e trauma37. Avaliando-se essas crianças posteriormente, sempre é mencionada como uma limitação a dificuldade em diferenciar o que é uma "marca" neurobiológica pela EIU e o que se deve a diversos estressores que a criança vivencia e que também trazem reflexos neurobiológicos38. Este trabalho demostra apenas uma correlação entre os níveis séricos, não responde à pergunta de se a produção de CART do bebê é própria ou produzida pela mãe, por exemplo.


Figura 1. Correlação CART (em µg/mL) no sangue de cordão umbilical e periférico das mães usuárias de crack



CONCLUSÃO

Existe uma correlação entre os níveis séricos de CART no sangue periférico materno e SCU em díades com EIU ao crack. Dessa forma, há um sistema antioxidante endógeno atuando desde cedo no feto em desenvolvimento. Se a produção da CART encontrada no SCU é materna ou oriunda de recursos fetais segue a ser esclarecido. De qualquer forma, os autores entendem que esse achado, agregado a outros estudos, pode contribuir com a reflexão de intervenções precoces para os bebês com EIU ao crack.


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1. Programa de Pós-Graduação em Psiquiatria e Ciências do Comportamento da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Rua Ramiro Barcelos, 2400, Santa Cecília, CEP 90035-003, Porto Alegre, RS, Brasil
2. Serviço de Psiquiatria da Infantil e Adolescente (SPIA), Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), Rua Ramiro Barcelos, 2350, 4° andar, 400N sala, Santa Cecília, CEP 90035-903, Porto Alegre, RS, Brasil
3. Laboratório de Psiquiatria Molecular, HCPA, UFRGS, Rua Ramiro Barcelos, 2350, Santa Cecília, CEP 90035-903, Porto Alegre, RS, Brasil
4. Programa em Ciências Biomédicas, Centro Universitário Metodista-IPA, Rua Dona Leonor, 340, Rio Branco, CEP 90420-004, Porto Alegre, RS, Brasil
5. Vice-Coordenador, Instituto Nacional de Psiquiatria do Desenvolvimento (INPD), Rua Dr. Ovídio Pires de Campos, 785, 1° andar, sala 6, Ala Sul, Cerqueira Cesar, CEP 05403-010, São Paulo, SP, Brasil
6. Professor, Departamento de Psiquiatria, UFRGS, Rua Ramiro Barcelos, 2400, Santa Cecília, CEP 90035-003, Porto Alegre, RS, Brasil
7. Centro de Pesquisa em Álcool e Drogas (CPAD), HCPA, UFRGS, Rua Professor Álvaro Alvim, 400, Rio Branco, CEP 90420-020, Porto Alegre, RS, Brasil

Correspondência
Rodrigo Ritter Parcianello
Rua Ramiro Barcelos, 2350, sala 400, Santa Cecília
90035-903 Porto Alegre, RS, Brasil
rrparcianello@hotmail.com

Submetido em: 24/10/2016
Aceito em: 15/01/2017

 

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